BAIXA ALTURA LONGITUDINAL: SABEMOS QUE O AVANÇO DA IDADE ÓSSEA DEPENDE DO ESTROGÊNIO, QUE EMBORA SEJA UM HORMÔNIO TIPICAMENTE FEMININO ESTÁ PRESENTE EM MENINOS E MENINAS E É PRODUZIDO PELA TRANSFORMAÇÃO DE ANDRÓGENOS (HORMÔNIOS MASCULINOS) EM ESTROGÊNIO POR UMA ENZIMA CHAMADA AROMATASE. NOS ÚLTIMOS ANOS, VÁRIOS ESTUDOS FORAM DESENVOLVIDOS COM O OBJETIVO DE AVALIAR O EFEITO DOS INIBIDORES DE AROMATASE EM MENINOS COM BAIXA ESTATURA. FISIOLOGIA–ENDOCRINOLOGIA–NEUROENDOCRINOLOGIA–GENÉTICA–ENDÓCRINO-PEDIATRIA (SUBDIVISÃO DA ENDOCRINOLOGIA): DR. JOÃO SANTOS CAIO JR. ET DRA. HENRIQUETA VERLANGIERI CAIO.

OS RESULTADOS FORAM CLAROS EM MOSTRAR SUA EFICÁCIA EM RETARDAR A IDADE ÓSSEA PROLONGANDO O TEMPO DE FECHAMENTO DA EPÍFISE ÓSSEA OU CARTILAGEM DE CRESCIMENTO E AUMENTANDO O TEMPO PARA CRESCER PODENDO ATINGIR UM AUMENTO DA ESTATURA FINAL COM SEGURANÇA E BOA TOLERABILIDADE POR PARTE DOS PACIENTES.

QUANDO BEM INDICADO E COM AS DEVIDAS PRECAUÇÕES, OS INIBIDORES DE AROMATASE REPRESENTAM UMA IMPORTANTE ALTERNATIVA DE TRATAMENTO QUANDO SE DESEJA ALCANÇAR UM AUMENTO DA ESTATURA FINAL. 

Os inibidores de aromatase (IA) são uma classe de drogas que impedem a conversão de andrógenos a estrógenos, e que foram aprovados nos Estados Unidos como tratamento adjuvante em diversas doenças positivas ao receptor de estrogênio, sendo uma delas a baixa estatura. A fusão definitiva das placas de crescimento é em ambos os meninos e as meninas dependentes de estrogênio, a administração de inibidores da aromatase (IA) podem ajudar a retardar a maturação epifisária e permitir maior tempo para atingir a altura final. Ensaios de investigação em crianças com baixa estatura foram predominantemente feitas na Finlândia e na Flórida. Apesar da aparente eficácia descrita por esses grupos, apenas aproximadamente 110 crianças em todo o mundo foram tratadas com inibidores da aromatase e osprotocolos de pesquisa (geralmente concomitante com outros agentes promotores de crescimento estatural) a partir do final de 2008 (nenhum até à altura final). 

Dito isto, muitas crianças estão sendo tratadas com inibidores de aromatase (IA) nos Estados Unidos, assim como no Brasil e outros países. Desde 1985, apenas o GH humano recombinante (rhGH) desenvolvido por engenharia genética tem sido utilizado no tratamento de crianças com perturbações do crescimento sendo que há agora nove indicações aprovadas pela FDA (alguns associados à deficiência de GH – hormônio de crescimento e outros com resistência ao GH – hormônio de crescimento presumido), sendo acrescentado em 2003, pelo FDA, para utilização em outras doenças com o desenvolvimento de estudos, p. ex., a baixa estatura idiopática. Uma abordagem alternativa para o aumento da altura emprega agentes que retardam a puberdade e, em particular, a produção de estrogênio (em ambos os sexos), que é responsável pela fusão epifisária final, conhecidos mais recentemente como inibidores de aromatase (IA). Para entender a justificativa para o tratamento com inibidores de aromatase (IA), é importante avaliar primeiro a compreensão histórica dos papéis fisiológicos gerais de andrógenos e estrógenos na década de 1980. Naquela época, pensava-se que, no sexo masculino, a testosterona era o principal hormônio sexual responsável pelo estirão puberal de crescimento, maturação esquelética, acúmulo de mineral ósseo e manutenção do esqueleto (ação anti-osteoporótica). 

Por outro lado, acreditava-se que o estrogênio não era um importante regulador da secreção do hormônio folículo-estimulante (FSH) e tinha um papel trivial em tecidos não reprodutivos. Finalmente, também se acreditava que a conversão de testosterona local em estradiol no cérebro exercia um efeito importante na diferenciação psicossexual. No entanto, a identificação de dois homens, um com uma mutação do gene do receptor de estrogênio e outra com uma mutação do gene da aromatase, ensinou-nos de forma diferente. Semelhanças e diferenças entre estes dois casos cristalinos. Ambos os casos foram associados à falta de sinalização estrogênica e causou uma mudança de paradigma ressaltando o papel crítico do estrogênio (presumivelmente em ambos os sexos) na região epifisária de maturação/fechamento e sobre a regulamentação de gonadotrofina. Além disso, nestes casos, trouxe à tona a possibilidade de uma nova compreensão da fisiologia que poderia ser aplicada à manipulação do crescimento em meninos que tinham uma estatura final baixa prevista, ou seja, bloqueio farmacológico intencional de conversão impulsionando-aromatase de androgênios em estrogênios. 

Para melhor compreender esta lógica, não é crítico notar que a enzima aromatase humana é uma enzima que contém citocromo P450, uma hemoproteína, localizada no retículo endoplasmático de células produtoras de estrogênio localizadas em diversos tecidos. Estes incluem os osteoblastos e condrócitos no osso, células do estroma de gordura, células de Leydig e germinativas de testículos (nos homens), células musculares lisas da vasculatura, e várias áreas do hipotálamo, sistema límbico e o córtex cerebral. Note-se que a enzima aromatase catalisa o passo limitante da velocidade na conversão de androgênios em estrogênios e é codificada por um único gene, CYP19, localizado no cromossoma 15q21. 2. Esta é parte dos motivos que têm feito o uso da aromatase uma arma do arsenal terapêutico eficiente e na prática com poucos ou desprezíveis efeitos secundários.

Dr. João Santos Caio Jr.

Endocrinologia – Neuroendocrinologista

CRM 20611

Dra. Henriqueta V. Caio

Endocrinologista – Medicina Interna

CRM 28930

Como saber mais:
1. É conhecida por mais de três décadas que o corpo humano contém dez vezes mais células microbianas (10)¹³ do que células humanas (Savage 1977)...
http://hormoniocrescimentoadultos.blogspot.com.

2. Estes microrganismos colonizam praticamente toda a superfície do corpo humano que está exposto ao meio ambiente externo incluindo a pele, cavidade oral, respiratório, urogenital e gastrointestinal...
http://longevidadefutura.blogspot.com

3. A comunidade complexa de microrganismos que residem no ou passam através do trato GI é referido como a microbiota intestinal...
http://imcobesidade.blogspot.com

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DOS AUTORES PROSPECTIVOS ET REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA.

Referências Bibliográficas:
Caio Jr, João Santos, Dr.; Endocrinologista, Neuroendocrinologista, Caio,H. V., Dra. Endocrinologista, Medicina Interna – Van Der Häägen Brazil, São Paulo, Brasil; Smith EP, Boyd J, Frank GR et al. Estrogen resistance caused by a mutation in the estrogen-receptor gene in a man. N Engl J Med 1994; 331: 1056-61 [Erratum, N Engl J Med 1995; 332: 131]; Morishima A, Grumbach MM, Simpson ER et al. Aromatase deficiency in male and female siblings caused by a novel mutation and the physiological role of estrogens. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 3689-98; Weise M, De-Levi S, Barnes KM et al. Effects of estrogen on growth plate senescence and epiphyseal fusion. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 6871-6; Yanovski JA, Rose SR, Municchi G, et al. Treatment with a luteinizing hormone-releasing hormone agonist in adolescents with short stature. N Engl J Med 2003; 348: 908-17; Leschek EW, Jones J, Barnes KM et al. Six-year results of spironolactone and testolactone treatment of familial male-limited precocious puberty with addition of deslorelin after central puberty onset. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 175-8; Merke DP, Keil MF, Jones JV, et al. Flutamide, testolactone and reduced hydrocortisone dose maintain normal growth velocity and bone maturation despite elevated androgen levels in children with congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 1114-20; Wickman S, Sipilä I, Ankarberg-Lindgren C et al. A specific aromatase inhibitor and potential increase in adult height in boys with delayed puberty: a randomised controlled trial. Lancet2001; 357: 1743-8; Hero M, Norjavaara E, Dunkel L. Inhibition of estrogen biosynthesis with a potent aromatase inhibitor increases predicted adult height in boys with idiopathic short stature: a randomized controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 6396-402; Hero M, Wickman S, Dunkel L. Treatment with the aromatase inhibitor letrozole during adolescence increases near-final height in boys with constitutional delay of puberty. Clin Endocrinol (Oxf) 2006; 64: 510-3; Dunkel L. Update on the role of aromatase inhibitors in growth disorders. Horm Res 2009; 71: 57-63.

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